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亚生医药香港上市在即,全球创新价值凸显

新一轮的“4+7”采购仍然充满了硝烟,传统的仿制药公司正在哀悼。这是创新制药公司的亮点时刻。

站在政策变革的十字路口,致力于创新药物研究的公司越来越受到资本市场的关注和追求。

无论是HKEx上市规则的改革还是科学创新委员会的成立,都为无利可图的生物技术公司打开了大门。

然而,与其他对抗PD-1/PD-L1靶点的生物技术公司相比,有一家公司专注于抗癌研发中的凋亡研究,拥有世界上最完整的凋亡药物管道,有望成为原小分子1类新药的第一份额。

这是美国医药集团国际公司(ASCENTAGEPHARAGROP International),该公司最近以美国银行美林和花旗银行为共同发起人,完成了网上的听证会后信息。

以凋亡靶向为研究对象,也许非医学背景的外行人对此知之甚少,但我相信许多人对“我不是药神”有所了解。

雅生医药的核心产品HQP1351是一种全球性的创新药物,能够解决抗癌药物格列韦的耐药性问题。

我们将通过观察雅生药业的研究方向、产品渠道和研发实力,探讨雅生药业如何从众多制药公司中脱颖而出。

近年来,癌症的发病率逐年上升。

根据约斯特·沙利文(Jost Sullivan)的统计,在2018年全球十大新癌症病例中,肺癌以209.3万例高居榜首。

全球癌症药物市场从2014年的792亿美元扩大到2018年的1281亿美元,复合年增长率为11.1%。

在小分子靶向治疗的探索中,不同于大多数以免疫检查点等热点靶点为集群的创新药物公司,雅生制药选择凋亡靶向候选药物作为其主要研发管道,成为世界上最完整的凋亡药物管道,形成公司的核心资产。

从亚盛产品管道的构成来看,大致可以分为三个层次。

核心是细胞凋亡和自噬双重调控的新靶向抗肿瘤药物,占据了公司一半的产品渠道。此外,它还在下一代激酶抑制剂和衰老相关疾病方面有所布局。

截至2019年6月30日,雅生制药在全球范围内共提交了8项临床开发阶段的产品、28项正在进行的临床试验和21项独立研发计划,其中主要产品为APG-1252、APG-2575、APG-115和HQP1351。

图表1:研究产品管道数据源:说明书,HQP1351:抗格列佛耐药性,关键临床二期,我不是药神,抗癌药物格列佛为公众所熟知。

格列卫主要治疗慢性髓细胞白血病(CML),将存活率从5年不到30%提高到5年90%,将致命癌症转变为可以控制的慢性病,给无数人带来健康益处。

无论格列佛的市场定价引起了多大争议,这种药物本身的伟大和神奇都可以被宣传为一种神奇的药物。

然而,并非所有患者都可以继续使用格列韦,这不仅是因为价格造成的可及性问题,还因为耐药性。

Ashen的HQP1351是为格列佛耐药患者开发的新药。其研发进展被纳入美国血液学会(ASH)2018年年会的口头报告中。HQP1351是一种新的口服生物可利用的BCR-ABL蛋白靶突变抑制剂,是阿什开发的一类新药。本发明能有效克服第一代和第二代BCR-ABL抑制剂的耐药性缺陷,尤其对T315I突变的慢性粒细胞白血病患者具有良好的疗效,是第三代BCR-ABL抑制剂。

其优点在于可以解决格列卫治疗白血病存在的耐药性问题。

据约斯特·沙利文(Jost Sullivan)的数据,在2017年所有新发疾病中,全球CML耐药和复发率为55.1%,市场规模为56亿美元,到2030年将增至58亿美元。

招股说明书信息显示,HQP1351是亚生药业临床进展最快的药物。目前,已进入关键注册临床二期试验,预计明年申请新药上市。

APG-1252: BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252是BCL-2/BCL-xL的双靶点抑制剂。2017年,APG-1252被国家食品药品监督管理局批准为一类特异性诱导细胞凋亡的抗肿瘤药物。

其中,BCL-2和BCL-xL的主要功能是抑制细胞凋亡,参与肿瘤进展和耐药性。主要适应症包括小细胞肺癌、淋巴瘤、结肠癌和转移性乳腺癌。

小细胞肺癌是最具侵袭性和致命性的肺癌类型,与吸烟高度相关,占世界肺癌总数的15%。

然而,小细胞肺癌也已经成为一种“被遗忘的癌症”,因为在过去的30年里没有有效的新疗法被批准。

目前的治疗方法是全身化疗,一年内复发的可能性很高,五年内存活率不到10%。

虽然早在10年前美国艾伯维拥有类似双靶点抑制剂并进入临床,但因会引发血小板毒性,一直未能获得进展。尽管美国的阿尔伯克基(Albuquerque)早在10年前就有类似的双靶点抑制剂进入临床,但由于其血小板毒性,一直未能取得进展。

截至招股说明书披露,雅生制药开发的APG-1252临床试验未发现血小板减少等副作用,安全治疗窗口可能更宽。

值得注意的是,第一阶段临床试验的中期数据显示,在29名可评估的小细胞肺癌患者中,1名患者部分缓解时间较长,另外4名患者病情稳定。

应该注意的是,这位公关患者在接受化疗和PD-1抑制剂治疗后取得了进展。仅在APG-1252治疗两个月后,部分缓解得以实现。目前,该患者的临床疗效持续了20多个月,这是一个非常罕见的临床突破。

因此,APG-1252有望为之前接受过多线路治疗的小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

APG-2575: Bcl-2选择性抑制剂APG-2575是一种新颖的口服Bcl-2选择性抑制剂,专门用于治疗由Bcl-2过度表达引起的血液恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)。

APG-2575单独用于临床前研究,并与BTK抑制剂、抗CD20单克隆抗体、PI3K抑制剂和其他类型的药物联合使用,对多种B细胞恶性肿瘤具有抗肿瘤活性。

该公司已于2018年8月在美国和澳大利亚开始了APG-2575治疗血液肿瘤的第一阶段研究。

值得注意的是,截至2019年8月13日,一名慢性淋巴细胞白血病患者(CLL)的肿瘤体积减少了60%以上,达到部分缓解(PR)标准。另外三名CLL耐药患者接受了400毫克剂量组。三名患者的主要治疗指标之一外周血淋巴细胞绝对计数(ALC)在第一个治疗周期达到完全缓解标准。

目前尚未观察到肿瘤溶解综合征,表明本研究药物具有良好的安全性。

始于2019年7月的评估APG-2575治疗血液系统恶性肿瘤的一期临床试验已完成第一次患者给药,并成为国内第一个进入临床的Bcl-2选择性小分子抑制剂。

在此之前,在美国癌症研究协会(AACR)今年的年会上介绍了APG-2575的一些临床前研究进展,并展示了它们在联合治疗中的潜力。

APG-115: MDM2-p53抑制剂APG-115是一种口服有效且高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂。

p53蛋白在预防癌症的形成和发展中起着重要作用,P53功能障碍性凝血可导致多种癌症。

APG-115的主要机制是通过阻断MDM2-p53相互作用激活p53。

同时,它也可作为单一制剂用于治疗腺样囊性癌(ACC)和肉瘤,并与IO、化疗或靶向治疗相结合用于治疗实体瘤或恶性血液病患者。

APG-115于2016年获得美国食品和药物管理局临床批准,2017年在中国获得CFDA临床批准。目前正处于临床Ib/II联合研究阶段。预计上市后,APG-115将为肉瘤和腺样囊性肿瘤(ACC)等“无法治愈”的临床恶性肿瘤患者提供更安全、更有效的新治疗药物。

截至2019年8月7日,共有19名患者接受了APG-115联合帕博利单抗治疗,直至第三个剂量群组(200毫克)。该组合耐受性良好,未观察到剂量限制毒性(DLT)。

在14例可进行肿瘤评估的患者中,1例诊断为完全缓解,2例诊断为部分缓解,6例患者的最佳治疗反应为病情稳定。

疾病总控制率(DCR)为64%,客观缓解率(奥尔)为21%。

其中,特别值得注意的是,一名接受APG-115联合治疗的卵巢癌患者在9个疗程后达到了确诊的CR。

卵巢癌是一种临床定义的“冷肿瘤”,对PD-1单克隆抗体单一治疗反应不佳。迄今为止,还没有免疫疗法在卵巢癌治疗方面取得突破性进展。

病人以前没有接受化疗和靶向药物治疗。APG-115联合PD-1抗体治疗获得CR,这是临床研究中非常罕见的发现,为进一步探索APG-115免疫调节功能提供了坚实的临床证据。

另一名患有晚期非小细胞肺癌的非小细胞肺癌患者,先前接受了多线抗肿瘤治疗,包括PD-1单克隆抗体Nivolumab,病情有所进展。接受APG-115联合帕博利珠单抗治疗后,确认的pr持续了12个周期。

然而,在之前接受多线治疗的难治性晚期阑尾腺癌患者中,经过4个周期的治疗后,靶病变中也出现了PR。

综上所述,目前在临床研究中已观察到APG-115联合疗法的有效抗肿瘤活性。

全球创新的典范如果一家制药公司想要在开发创新药物的道路上走得更远,就需要选择高质量的赛道,开发出效果良好的产品,同时还应该具备强大的研发实力。

亚生医药的创新和抗癌进展近年来频繁出现在重大国际学术会议上,凸显其全球创新实力。

ASCO(美国临床肿瘤学会)是世界上规模最大、学术水平最高的临床肿瘤学会议之一,吸引了来自全球100多个国家和地区的40,000多名肿瘤学及相关专业医生和研究人员。

雅生制药凭借正在开发的APG-115和APG-1387两种凋亡产品的最新临床试验数据,成功入选“2019ASCO优秀企业”全球前20名名单,是名单中唯一一家专注于小分子药物研发的原创中国新药企业。

Ashen的核心管理在药物发现和开发以及生物技术行业的临床试验和批准方面拥有丰富的经验。

其中,杨大军博士、王绍蒙博士和郭明博士在新药研发领域有着广泛的影响力。

此外,公司的科学咨询委员会,其中包括著名学者如艾伦里赫特(AllenLichter)博士、王绍蒙博士、宝拉(PaulA)博士。班恩(Bunn),詹姆斯·阿米蒂奇(JamesArmitage)博士和阿鲁辛尼亚恩(ArulChinnaiyan)博士,是肿瘤研发和临床领域的世界领导者。

除了强大的内部研发团队,如果我们想立足中国,放眼全球,就离不开与跨国企业的外部学术交流与合作。

基于长期的学术关系,公司与密歇根大学签订了研究合作和独家许可协议。

根据许可协议,密歇根大学授予该公司与质子泵抑制剂和细胞凋亡相关的几项专利的独家全球许可。

公司与密歇根大学的学术合作可以提供与临床服务相关的宝贵资源,增强临床前和临床研究能力,从而大大加快研发进度。

在全球合作的探索上,公司与抗衰老研发的全球领导者——联合生物技术公司(UnityBiotechnology)达成战略合作,在全球范围内联合开发基于消除衰老细胞的新型抗衰老治疗药物。

今年1月,优利选择雅生制药正在开发的一种化合物作为其眼科产品线的主要开发候选,并将推广IND应用。

与此同时,亚生医药与世界领先的综合性癌症医疗机构——安德森癌症中心(MDAnderson Cancer Center)达成五年战略合作,推动正在开发的五个新癌症药物项目的临床开发。

“总结与创新”这个词说起来很简单,但在实际操作中有很多困难。

从目前在香港上市的生物制药企业来看,有一些传统企业从仿制药起步,转向模仿与创新相结合。也有新兴的生物制药企业自成立以来一直是热门目标。然而,仍然没有地方企业真正进行创新小分子的研发。

雅生制药自2009年成立以来,从未停止研发,始终坚持全球创新方向。

公司一直大力推动世界各地产品的临床开发,通过中美双向联合实现全球同步发展。

目前,该公司在中国和美国同时开发6种产品。中国和美国报告的品种数量在全国排名第三,仅次于恒瑞和复星制药。更罕见的是,这6种产品中有多达4种在30个工作日内被美国食品和药物管理局批准用于临床研究。

对于创新药物研发企业来说,与国际标准接轨的速度无疑是自身创新能力的体现。

与其他已经取得巨大成就的生物制药公司相比,亚生制药一直在啃最硬的骨头。面对研发的困难,亚生制药仍然面临挑战,专注于那些“被遗忘的癌症”。

生命平等的背后是对生命的尊重。这家走在抗癌药物研发前沿的企业,给更多患者带来了希望,也值得资本市场期待。

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